前沿丨心脑血管药理学的研究进展_血栓_心脑血管

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文章来源：心脑血管_心脑血管自查网站发布时间:2020-8-23 15:22:57 点击数：次

随着分子生物学、细胞生物学、影像学和计算机等技术的高速发展，药理学的研究，特别是心脑血管药理学研究，取得了很大的进展，为心脑血管疾病的防治提供了理论基础。

肾素-血管紧张素系统及其抑制药的研究前沿

肾素-血管紧张素系统（RAS）是机体重要而复杂的体液调节系统。血管紧张素转化酶（ACE）抑制药于年首次上市。血管紧张素1型受体（AT1受体）阻断药于年首次上市。目前这两类药物已有数十个品种，是防治多种心脑血管疾病的重要药物，应用广泛。近年，RAS及其抑制药又取得重要进展，概括为3方面。

RAS的新发现

除全身循环RAS，尚有局部组织RAS，而且细胞内RAS的新概念已逐步形成，提出兼有细胞内外RAS抑制作用的药物将具有更好的治疗作用。血管紧张素（Ang）Ⅱ生成除肾素、ACE途径，还发现有非肾素、非ACE途径；AngⅡ降解除氨肽酶途径，还发现有ACE2途径。这些RAS新组分、新功能、新调节的不断发现，为心血管治疗学的精细化发展提供了新的机遇和挑战。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及其抑制剂

年份表示该物质发现、克隆或首次上市时间。Ang，血管紧张素；RPR，肾素和肾素原受体；ACE，血管紧张素转化酶；APA，氨肽酶A；APN，氨肽酶N；AT1，血管紧张素1型受体；AT2，血管紧张素2型受体；Mas，Mas受体；IRAP，胰岛素调节的氨肽酶受体（原AT4）；DC，脱羧酶；MrgD，Mas相关G蛋白偶联受体D；MR，盐皮质激素受体（原称醛固酮受体）

肾素抑制药上市

年发现肾素，年首个肾素抑制药阿利吉仑被批准用于治疗高血压。从药物靶标发现到新药上市历经了年的漫长过程，是药物研发史上所罕见的，也证明了肾素是极富挑战性的药物靶标。

在这一过程中，技术进步起到了至关重要的作用：①年研发成功的双转基因大鼠解决了肾素抑制剂体内研究的难题，该大鼠整合了人类肾素基因和人类血管紧张素原基因，在大鼠身上建立了人类RAS，从而解决了肾素种属特异性所带来的药效学研究困惑；②通过年肾素晶体结构图的阐明，以及当时基于结构的药物设计和点突变技术，获得了一系列长效、强效肾素抑制剂，其中阿利吉仑是最成功的一例；③～年发明了一种新的革命性的合成途径，称为“synthon”方法，解决了肾素抑制剂合成难和贵的问题，这是一项里程碑式工作。目前，阿利吉仑经过10余年的临床应用，被认为是治疗高血压的一种有效药物。

AT1受体阻断和中性内肽酶抑制双靶标药上市

年首个AT1受体阻断和中性内肽酶抑制双靶标单分子新药LCZ（缬沙坦/沙库巴曲）被批准用于心力衰竭治疗。

盐皮质激素受体及其拮抗药的研究前沿

盐皮质激素受体（MR）是一个经典的核受体，在心脑血管系统中发挥重要作用。近年MR拮抗药的临床地位大大提高，主要因为这类药物对难治性高血压和心力衰竭的追加治疗取得了疗效，目前在这类药物中螺内酯和依普利酮是治疗心力衰竭和高血压的常用药。

当前已提出发展新型非甾体类、作用强度高、改善组织选择性的MR拮抗药，使得药物分布在心血管与肾脏的比例提高，从而降低了高血钾和肾脏损害发生率。目前进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验的新型非甾体类MR拮抗药有finerenone（BAY94-）等多种，有望克服现有药物的某些不足。

MR控制巨噬细胞极化并参与调控病理性心脏重构和血管重构

结果表明巨噬细胞是MR调控心血管重构的重要靶细胞，提出了通过巨噬细胞MR干预心血管重构的新思路。

巨噬细胞MR参与调节脑血管缺血再灌注损伤

研究数据表明巨噬细胞MR激活加重脑卒中，提示巨噬细胞MR是治疗缺血性脑卒中的一个潜在治疗靶点。

T细胞MR是调节血压和心脏重构的重要靶点

结果鉴定了T细胞是MR调节血压和心脏重构的关键靶细胞，提出了通过T细胞MR调节血压和心脏重构的新策略。

肾上腺素受体及其拮抗药的研究前沿

肾上腺素受体是介导儿茶酚胺作用的一类G蛋白偶联受体（GPCR），分为α受体和β受体。

β受体阻断药（β受体拮抗药）是治疗多种心血管疾病的常用药。以卡维地洛为代表的β受体阻断药成功用于慢性心力衰竭，是继ACE抑制药和AT1受体阻断药后，心力衰竭药物治疗上的又一重大进展。这一发现推翻了长达近半个世纪将心力衰竭视为β受体阻断药禁忌证的传统观念。

随着技术的发展和研究的深入，人们发现肾上腺素受体介导的信号通路不仅有经典的G蛋白信号通路，还有非经典信号通路。

目前已经能够在活细胞单分子水平观察受体及其下游分子的动力学参数，为实时动态表征肾上腺素受体的信号转导过程提供技术保障。

例如，结合活细胞单分子技术和全内反射荧光显微镜（TIRFM）、光激活定位显微镜技术（PALM）、随机光学重构显微镜技术（STORM）、受激发射损耗显微镜技术（STED）等超分辨成像方法。另外，冷冻电镜、核磁共振等技术已经可以解析出肾上腺素受体与配体结合，以及肾上腺素受体与下游效应分子结合的活性构象，这就揭示了肾上腺素受体导致不同信号转导的结构基础。

基于人们对肾上腺素受体复杂信号转导网络的认识逐渐加深，目前的药物设计理念已由仅针对受体本身的传统药物设计理念转变为针对受体下游信号通路的新理念。

基于这一新理念，科学家们提出了如下三个概念：①偏向配体，即特异性地激动肾上腺素受体下游G蛋白通路或β-拘留蛋白通路的配体；②别构配体，即通过特异性干预GPCR的某一别构位点达到特异性干预某一效应的药物；③功能选择性药物，即高度选择性地激动某一或某些信号通路及其下游效应的药物。此外，高通量药物设计筛选技术的发展为以上药物设计新理念的实施提供了保障和可行性。

胆碱能抗炎通路的研究前沿

乙酰胆碱（ACh）为经典的神经递质，能够与之发生特异性结合的受体称为胆碱能受体。胆碱能抗炎通路的主要内容：迷走神经释放的递质ACh与巨噬细胞表面的7nAChR结合时，能够使细胞膜7nAChR激活，抑制因感染、损伤、休克和缺血等因素引起的致炎细胞炎症因子（如TNF-α、IL-1β等）的合成和释放，从而发挥减轻组织和（或）器官炎症损伤的作用。

除神经元释放的递质ACh可以激活胆碱能系统外，许多非神经细胞也具备合成、释放ACh的能力，并经过自分泌或旁分泌的途径激活细胞膜nAChR，该通路被称为非神经胆碱能通路。

非神经胆碱能通路功能下降涉及多种疾病的病因学，包括某些炎症性疾病。遗憾的是，相对在迷走神经抗炎通路中积累了大量研究资料，对7nAChR在非神经胆碱能通路是否也具有同样的抗炎症损伤作用还知之甚少。

简言之，胆碱能通路可分为神经和非神经胆碱能通路两大类。神经胆碱能通路对于炎症损伤具有重要的调节作用；非神经胆碱能通路具有多种细胞调节功能，并涉及炎症损伤。因此，调节胆碱能抗炎通路的功能具有重要意义，从药理学角度而言，7nAChR是一个重要的潜在治疗靶点。

干细胞与心脑血管药理学的研究前沿

干细胞在体内和体外特定的环境中分化成治疗所需的特定功能细胞和新生血管是干细胞治疗的关键。干细胞本身也是一种功能细胞，具有分泌多种调节因子、生长因子等的功能。另外，干细胞具有更强的产生、释放外泌体的功能。不同干细胞来源的外泌体携带不同的生物学活性物质，可产生不同的生物学效应，对心血管疾病有重要的调控作用。这种旁分泌功能是干细胞治疗疾病的主要机制之一。

治疗用的干细胞：

（1）胚胎干细胞：是早期胚胎或原始性腺中分离出来的一类细胞，具有自我更新和多向分化的特性，能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。用于研究和治疗的胚胎干细胞主要是来自囊胚的全能干细胞。胚胎干细胞在心血管等疾病的治疗中发挥重要的作用。

（2）脐带血干细胞：是来源于脐带血的干细胞，已用于心血管系统、血液系统和神经系统等疾病的治疗。

（3）成体干细胞：是指存在于已分化组织中的未分化细胞，能够自我更新并且特异分化形成组成该类型组织的干细胞，如骨髓干细胞和组织干细胞。骨髓移植在白血病的治疗中取得巨大成功，是最早和应用最成功的干细胞治疗。

（4）诱导多能干细胞（iPSC）：采用导入外源基因的方法使体细胞去分化为多能干细胞。iPSC在形态学、增殖能力、表面抗原、表观遗传学和端粒酶活性方面相似于ESC。随着iPSC技术的成熟和应用，可以预见，iPSC将为人类疾病的治疗带来广阔的前景。

安全性、有效性和靶向性是干细胞应用的瓶颈问题，这些问题的解决将为心脑血管等疾病诊断治疗、药物研发和器官移植方面带来革命性变化。

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