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从水蛭到重组水蛭素,心脑血管疾病的克星
文章来源：心脑血管_心脑血管自查网站 发布时间:2021-7-7 12:35:23 点击数： 次
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水蛭，在中国有着上千年的医用历史，收载于《神农本草经》、《本草纲目》，是非常经典的活血化瘀药。在中医临床应用中，常使用水蛭干品（水蛭用沸水烫死后晒干）与其他药物组方配伍使用来治疗脑卒中、冠心病、糖尿病、跌打损伤等疾病。
水蛭的唾液腺中有一种有效的抗凝血剂——水蛭素。水蛭素能抑制血栓的形成，阻止宿主血液凝固。药理学研究表明，水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗肿瘤、改善血液流变学以及对脑缺血再灌注损伤的保护等功能。
水蛭的药理研究进展
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抗凝、抗血栓
凝血，是由一系列凝血因子参与，使血液的蛋白质水解活化，形成纤维蛋白沉积，从而阻止血液流动的复杂过程，是机体的重要防御机制。血栓的实质是血管内部的纤维蛋白及血小板沉积，是由血管内皮损伤，血液流动变慢等因素诱导机体启动凝血及机制而形成，是心脑血管阻塞的重要病因。水蛭素（hirudin）是从医用水蛭（HirudomedicinalisLinnaeus）的唾液中分离出的一种天然多肽，是强大的凝血酶抑制剂，可直接与凝血酶结合，使凝血酶失去作用，溶解纤维蛋白，抑制凝血酶引起的血小板聚集，从而抑制血栓形成，可用于治疗血液凝固性疾病，预防术后血栓形成，冠状动脉血栓形成和脑卒中。但天然水蛭素的分离较为困难，难以满足临床需求，重组水蛭素的发展改善了这一困境：Cornelia通过化学脱氧寡核苷酸合成法，得到了一种含有水蛭蛋白酶抑制剂的DNA，并将合成的基因转入在大肠杆菌中，发现其产物与从水蛭中分离出的蛋白具有相似的生物学特性。Fortkamp化学合成了一段水蛭素的DNA，合成方法包括制备7对长寡脱氧核苷酸对，并用快速、简便的方法进行组装和克隆，超过一半的转化大肠杆菌细胞表达了一种生物合成多肽，其生物学特性与真正的水蛭素非常相似。Guo复制大鼠皮瓣静脉充血模型，通过局部注射天然水蛭素和重组水蛭素，发现两种水蛭素能够提高皮瓣的存活率，增加血管内皮生长因子的表达，具有促进损伤处血管新生的作用。因此，重组水蛭素具有巨大的临床价值。
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抗血小板聚集
血小板是重要的血液细胞，在机体创伤修复过程中发挥重要的凝血和止血作用，但过度的血小板聚集会引起血栓，进而引发缺血性心脑血管疾病。Jiang通过对-年间发表的古籍、药典、报告和论文中水蛭、血小板聚集的相关研究进行总结，发现水蛭具有很好的抗血小板聚集的作用，其机制与降低TXA，增加PGI，降低钙离子，调节NO，提高内皮细胞eNOS活性，恢复内皮细胞功能障碍相关，且几乎没有明显的毒性和副作用。此外，从水蛭中分离得到的翼手碱化合物具有现临床正在使用的抗血小板聚集剂（如噻氯匹定、氯吡格雷和替格列罗）类似的化学结构。因此，水蛭是基于传统医疗研究的天然抗血小板药物的较好研究对象。
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降低血液粘度
血液粘度是反映血液流动性质的重要指标，是保证正常血液循环的重要条件，血液黏度升高会引起血流减慢，血管内的脂质、血细胞沉积，使血管狭窄，引起机体代谢紊乱，严重时会形成血栓，是引发缺血性心脑血管疾病的主要原因。Wang采用高分子右旋糖酐来诱导大鼠血液高粘度模型，分别给予阿司匹林和WhitmaniapigraWhitman干燥粉末的水提取物，检测血液流变学指标，观察主动脉标本病理变化，并基于液相色谱-质谱(LC-MS)的非靶向代谢组学方法来描述新陈代谢的变化，结果表明，阿司匹林和水蛭的水提取物均能降低大鼠的血液粘度，改善胸主动脉组织病变；代谢组学结果显示，水蛭提取物能够显著改善血液高粘引起的代谢紊乱，使代谢物恢复正常水平，与阿司匹林对比，水蛭提取物的改善作用效果更强，其差异内源性代谢物涉及半胱氨酸、蛋氨酸代谢、TCA循环、花生四烯酸等，提示水蛭在调节机体代谢紊乱方面也具有一定的作用。
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抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性血管炎症疾病，其引起的脂质斑块破裂和血栓形成是急性心脑血管疾病的重要原因。研究表明炎症在动脉粥样硬化及血栓形成中起着关键作用，在机体炎症发生时，中性粒细胞增多，通过直接与vWF结合激活凝血功能，促进血小板的募集和活化；活化的单核细胞表达组织因子(TF)并释放炎性细胞因子（IL-1β、TNF-α），可通过下调血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体来调节抗凝系统。Lu采用脂多糖(LPS)或氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的细胞模型研究WhitmaniapigraWhitman乙醇提取物抗动脉粥样硬化机制，发现水蛭提取物预处理48h后，可以显著抑制脂多糖诱导的内皮细胞ICAM-1、VCAM-1、IL-6、TNF-α表达，减弱低密度脂蛋白诱导的ROS的积累和巨噬细胞凋亡。Li采用创伤愈合实验和Boyden腔模型评价WhitmaniapigraWhitman酶提取物（来自于InternationalBiotechnologyResearchandDevelopmentCenterofShandongUniversityatWeihai）对LPS诱导的血管平滑肌细胞的迁移抑制作用,发现水蛭提取物可抑制LPS诱导的大鼠血管平滑肌细胞中炎症因子和粘附分子的上调，其机制主要与P38MAPK/NF-κB信号通路调控有关，提示水蛭具有预防动脉粥样硬化的作用。
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抗肿瘤
肿瘤具有很高的致死率，是威胁人类生命的重大疾病之一，胶质瘤是颅内最常见的肿瘤之一，目前临床其治疗及预后效果较差，ERK/MAPK信号通路的上调已被证实参与了有丝分裂刺激的扩增和促进恶性胶质瘤细胞增殖。Zhao采用水蛭素对胶质瘤细胞进行干预，采用MTS和AnnexinV染色法检测细胞增殖和凋亡率，采用免疫印迹法和免疫荧光染色法进行检测ERK/MAPK信号的相关分子表达，发现水蛭素能够降低胶质瘤细胞的增殖率，促进肿瘤细胞凋亡，下调ERK1/的表达，证明了水蛭素具有应用于的神经胶质瘤临床治疗的潜力。李先建将含不同浓度水蛭素的培养液作用于肝癌HepG细胞，检测水蛭素对肝癌HepG细胞增殖率，凋亡、迁移、侵袭，以及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，结果显示，HepG细胞增殖抑制率随水蛭素浓度增加及作用时间延长而增加，呈剂量-时间依赖效应，VEGF随水蛭素浓度增加而明显下调，说明了水蛭素能通过降低VEGF表达而抑制HepG细胞增殖、凋亡、迁移及侵袭。此外，Shakouri将取自水蛭唾液中的活性成分与脂质体LSE共同处理，利用人乳腺癌细胞系(MCF-7)来评价提取物的靶向抗肿瘤活性，结果显示脂质体活性成分对MCF-7细胞系有较好的抑制作用。说明水蛭在抗肿瘤机制研究及药物开发方面具有很高研究价值。
水蛭素的临床应用和医药学意义
水蛭唾液腺含有较丰富的抗血液凝固的水蛭素。近百年来，随着对水蛭唾液腺分泌物的深入研究，发现水蛭在医疗临床上有许多新用途。年召开的第二届全国活血化瘀学术会议上，水蛭被确定为35种活血化瘀中药材之一，属于作用很强的破血药类，批准投产的以水蛭为主要原料的中成药已不下10种。
整形外科和显微外科医生发现利用医用水蛭可以清除手术后血管闭塞区的瘀血，使静脉血管通畅，减少了组织坏死发生，大大提高了再植或移植指、脚趾、耳朵、鼻子的成功率。年中国科学院水生生物研究所与湖北医学院附属第二医陆军骨科协作，用日本医蛭（Hirudonipponia）为断指再植病人治疗术后瘀血，中国医生还用于处理皮瓣静脉瘀血，俄国医生用于治疗耳鸣和口咽缺损再造手术后的瘀血，均获得成功。
水蛭素具有强烈的抗凝血作用，能与凝血酶特异结合，是已知的最强的凝血酶天然抑制剂，系列试验表明，水蛭素无毒性、无明显抗原性。作为抗凝剂，它比肝素优越，对动脉血栓及静脉血栓等各种血栓性疾病及弥散性血管内凝血均有很好的预防及治疗效果，具有很好的临床应用前景。
巴格达萨罗夫发现水蛭在治疗青光眼（白内障）方面的独特效果。
英国人用其治疗心血管病也取得了良好的疗效。
在水蛭唾液腺分泌物中发现的蛋白酶抑制剂，对于防治肠内皮溃疡以及与败血病有关的凝血因子非特异性蛋白水解有明显的疗效。
以色列科学家从水蛭唾液腺分泌物中分离出4种抑制血小板聚集的物质，而血小板聚集正是引起动脉粥样硬化和心肌梗塞的主要原因。
美国的生物化学家从一种墨西哥水蛭唾液腺中分离出一种含个氨基酸的多肽，能通过抑制血清酶来阻止血凝固和血栓形成，也能减少实验动物肿瘤细胞的扩散，十分有利于肿瘤患者体内免疫系统将其各个击破。水蛭注射液能使肿瘤细胞坏死、消失，对网状内皮细胞有增强作用。
水蛭素虽然在传统中医药和现代医药学方面具有十分广阔的应用前景，然而要实现规模化的水蛭饲养、繁殖来满足制药生产的需求并非易事。天然水蛭素的纯化方法主要有两种，即从水蛭头部提取或从整体匀浆提取，然而这两种方法均需要杀死大量水蛭，产量低而成本高，致使水蛭素价格昂贵，限制了它的临床应用。人工制备水蛭素的研究进展
80年代，水蛭素抗凝，抗血栓的医用价值得到普遍认识和重视，许多学者致力于水蛭素的药理学和药效学研究，建立了肽链的氨基酸组成和序列，完成了更深层次的空间构型—二级和三级结构以及相关构象分析，年后基因重组水蛭素问世，年Scacheri从菲牛蛭分离出种水蛭素变异体，测定其氨基酸的序列、cDNA克隆和表达，表达产物有抗凝活性，为水蛭素的深入研究和临床应用开辟了广阔前景。80年代末90年代初，随着分子生物学和基因工程技术的进展，从水蛭组织中分离出对水蛭素进行编码和复制的cDNA，并在大肠杆菌、酵母菌等不同微生物细胞中表达成功，这对人工制备水蛭素是一个划时代的突破。这些被筛选的微生物作为水蛭代替者，可较大量的生产重组水蛭素，重组水蛭素的结构和作用与天然水蛭素相似，这不仅引起人们对水蛭素临床应用的研究兴趣，而且还鼓励人们根据水蛭素活性部位的结构，设计合成模拟水蛭功能的人工肽段，这样得到的仿水蛭素称为水蛭肽，它是水蛭素医用发展的一个新的里程碑，标志着水蛭素的生产已进入人工合成时代。从此，水蛭素及其衍生物可望取代目前临床一些常规抗凝剂用药，如副作用较大的肝素等。重组水蛭素成为新一代抗凝剂和抗血栓剂，这将有效地帮助人类治疗血栓、栓塞等疾病。1．重组水蛭素的结构水蛭素的cDNA已克隆，重组水蛭素与天然水蛭素的结构极其相似，也是由65个氨基酸残基组成的肽，但在63位酪氨酸残基上无硫酸。重组水蛭素的一级结构具C端谷氨酸和门冬氨酸含量丰富的特点，肽链中有多个半胱氨酸残基，序列中第7、36、47位是赖氨酸。然而，重组水蛭素的空间结构与天然水蛭素相同，其核心区由氨基酸3～30、37～46、56～67三个肽段组成，指状区由31～36肽段组成，C端尾区由50～65肽段组成。．重组水蛭素的抗凝血特征(1)作用靶位点单一，只与凝血酶结合，有特异地抑制凝血酶的作用；()重组水蛭素与凝血酶结合形成复合物，不依赖于其他血浆辅因子的作用;(3)重组水蛭素不被体内和体外物质所灭活，因而在血浆中相当稳定。3．重组水蛭素的临床应用由于生物合成技术的发展，已能获得较大量的重组水蛭素，适应临床试验的需要，多用于治疗不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、血管成形术、术后血栓形成、血液透析、体外循环、弥散性血管内凝血等。从国外报道的材料看，其适应症可能有以下几个方面：#
不稳定心绞痛的抗凝治疗
水蛭素与肝素比较，对患者重组水蛭素优于肝素。
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阻断急性或慢性心肌梗塞
重组水蛭素与重组组织纤溶酶原激活物合用，有助溶栓的血管再通，且无不良反应和出血并发症。
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防治冠状动脉成形术后再狭窄
重组水蛭素的疗效与安全性可以替代肝素用于血管成形术（俗称“通波仔”），防止冠脉旁路的血栓形成。
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预防短期术后血栓形成，治疗外科手术的静脉血栓
深静脉血栓形成和近端肢体静脉血栓的发生率都远低于肝素对照组。
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血透析和体外循环中的抗凝作用
慢性肾衰而需间断透析的患者，在血透开始时给药，水蛭素可使出血危险减低。部分患者在应用肝素后可引起血小板减少或血栓形成，这是肝素的又一严重并发症。应用重组水蛭素治疗临床症状改善，未见新的血栓形成，也无出血并发症。
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责编：小艾
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