他汀类药物减少围术期心脑血管不良事件的发

　　缺血性心脏病和卒中是患者死亡的最大危险因素，其发生率分别为/10万和85/10万。戒烟、生活方式改变和他汀类药物的应用，能够减少卒中和急性心肌梗死的发生。英国一项研究发现，住院期间发生的卒中有90%为缺血性卒中，37%发生在术后一周，约一半没有他汀类药物使用史。英国一项针对40-74岁人群的预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的国家筛查计划，基于QRISK3工具计算缺血性心脏病或卒中风险，据此提出预防84岁以下人群ASCVD的干预措施。年5月BritishJournalofAnaesthesia，刊发来自牛津大学的一篇专题综述。作者基于他汀类药物在围术期使用的案例，基于他汀类药物的早期多效作用，减少早期血管不良事件，及其围术期应用等进行了全面详实的介绍。

他汀类药物如何发挥作用？

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，是AkiraEndo在研究抗生素抑制细菌细胞壁胆固醇合成的新作用时发现的。他汀类药物具有两个重要的独立作用(称为多效作用)，抑制甲羟戊酸途径中HMG-CoA还原酶的上游通路，使胆固醇合成减少和抗炎作用(图1)。

图1他汀类药物的作用机制

HMG-CoA还原酶主要存在于肝细胞。其位于甲羟戊酸途径上游，参与胆固醇的合成。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，可使胆固醇的合成减少。细胞内胆固醇水平降低，可引起肝细胞膜低密度脂蛋白(LDL)受体的合成和表达增加，血液中胆固醇的吸收增加，使细胞内胆固醇正常化，从而降低细胞外胆固醇水平。这种作用已在临床试验中得到证实，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低与随后的心血管死亡率降低相关。

他汀类药物在甲羟戊酸上游途径抑制HMG-CoA还原酶(多效作用)，使下游参与GTP结合蛋白异戊二烯中间体减少，从而发挥抗炎作用。这些中间体是附着在GTP结合蛋白的脂质部分(信号分子)，如Rho、Ras等，可激活从细胞膜到细胞核的信号通路。信号转导途径将受损细胞释放的炎性中间体(如IL-6)的刺激传递至细胞核，进行DNA转录和急性期反应蛋白(如CRP、纤维蛋白原)的翻译。因此，他汀类药物通过抑制类异戊二烯合成，抑制急性期反应。他汀类药物同样可以抑制炎症中间体对内皮型一氧化氮合酶基因的表达，实现健康血管内皮细胞必需的内皮源性一氧化氮表达，可使动脉粥样硬化斑块稳定和收缩。

他汀类药物、胆固醇和冠状动脉疾病

他汀类药物可降低胆固醇减少冠心病(CAD)的冠状动脉事件的发生率，通过降低LDL-C使患者全因死亡率降低12%，主要血管事件和卒中分别降低21%和17%。Cochrane系统评价显示，他汀类药物使用者致命和非致命性冠心病事件减少27%，卒中发生率降低22%。

他汀类药物、心血管疾病和首次卒中预防

系统评价和荟萃分析(纳入合并心血管疾病的9万例患者)显示，使用他汀类药物的患者缺血性卒中的相对风险降低21%，颈动脉内膜中层壁厚度降低。在对有CAD或CAD风险的患者(包括84%既往无脑血管疾病的患者)进行的心脏保护研究中，辛伐他汀与安慰剂相比可使首次卒中的风险降低25%。斯堪的纳维亚一项关于辛伐他汀研究的试验表明，他汀类药物可减少30%致命性和非致命性脑血管事件的发生。关于普伐他汀的三项大型安慰剂对照试验证实，卒中发生率减少22%。在胆固醇正常的患者中，阿托伐他汀10mg与大剂量阿托伐他汀80mg进行比较，大剂量阿托伐他汀组卒中风险降低25%。在美国，对19项试验进行分析显示，他汀类药物使用者心肌梗死和卒中分别减少36%和29%，而不良反应无统计学差异。

非心血管疾病患者使用他汀类药物可预防首次卒中

有试验研究了他汀类药物是否可降低合并冠状动脉或无明显冠状动脉的患者首次卒中发生率。与安慰剂对比，阿托伐他汀10mg组LDL-C降低29%，致命或非致命性卒中降低27%。更重要的是，这项试验表明，他汀类药物即使在胆固醇水平处于平均或低于平均水平的情况下也能降低卒中发生率。

一项包括余项试验的荟萃分析显示，他汀类药物可使患者LDL胆固醇降低1.8mmol/L，从而使缺血性心脏病事件的风险降低约60%，卒中风险降低17%。随着随访时间的延长，缺血性心脏病事件减少的幅度更大，表明他汀类药物治疗数年后获益更多。

LDL-C正常或低LDL-C患者他汀类药物使用

他汀类药物对降低首次心脑血管事件有效，即使对LDL-C正常水平的人群也如此。动脉粥样硬化被认为是炎症性疾病，C反应蛋白可预测心血管事件，而他汀类药物可降低C反应蛋白。普瑞舒伐他汀可用于预防CRP升高但无高脂血症的情况下的血管事件，所有血管事件、心肌梗死、卒中和死亡率的风险分别降低44%、54%、48%和20%。他汀类药物在预防血管事件方面至少具有两种作用，长期降低胆固醇水平和对炎性促凝血途径的更快速反应。

他汀类药物和颈动脉粥样硬化

颈动脉内膜中层厚度(IMT)的增加与LDL-C水平相关，也是颈动脉粥样硬化和冠心病的有力预测指标之一。他汀类药物的使用降低了颈动脉IMT和疾病的进展速度。一项研究显示，接受普伐他汀治疗3个月后行颈动脉内膜切除术的患者，颈动脉斑块减小。

他汀类药物与接受大手术的围术期患者

他汀类药物的抗炎作用及其对大血管、颈动脉和大手术后的围术期脑血管和心血管事件的影响(表1)。

表1他汀类药物使用与术后血管事件风险的观察性研究和meta分析结果

研究发现，在CEA或颈动脉支架(CAS)术中使用他汀类药物后，心脏和脑血管重大不良事件(MACE)明显减少，卒中减少近4倍，死亡率降低7倍。在未罹患冠心病或脑血管疾病史的患者中，使用他汀类药物的获益最大，其死亡率和卒中分别降低67%和40%。因此，如果早期使用他汀类药物，可能更有效预防大的不稳定斑块的发展。

在大型非心脏手术的观察性研究中，他汀类药物的使用使死亡率降低3-5倍。对接受大型非心脏手术的患者进行手术队列评估研究(VISION)显示，术前使用他汀类药物可降低全因死亡率(风险比[RR=0.58]、心血管疾病死亡率(RR=0.42)和心肌损伤(RR=0.86)，但30d时卒中无明显减少(RR=0.83)。他汀类药物对非心脏手术术后结果影响的12项RCT的荟萃分析显示，他汀类药物可显著降低心肌梗死、死亡/心肌梗死/卒中组合、新发房颤的发生率(OR分别为0.46、0.62和0.40)。

他汀类药物和高龄患者

他汀类药物对高龄人群(75岁)的研究有限。一项对所有年龄段(包括8个年龄段)的合并冠心病患者RCT显示，对其中8%＞75岁患者进行观察，他汀类药物安全有效，主要血管事件和卒中发生率均降低21%。JUPITER和HOPE-3试验显示，70岁以上患者使用他汀类药物者其心肌梗死、卒中或心血管死亡的风险降低26%。他汀类药物使具有心血管事件风险的老年人心肌梗死风险降低39%，卒中风险降低23.8%。尽管他汀类药物对高龄人群的长期益处可能意义不大，但早期抗炎益处是肯定的。

高龄患者经常服用阿司匹林或其他抗血小板药物，这类药物常因手术出血风险高而停药。停用阿司匹林治疗，脑缺血性卒中和急性心肌梗死显著增加。他汀类药物通过其抗炎作用，可能在阿司匹林停药后血栓形成前提供另一种保护机制。

围术期他汀类药物：与组织损伤、炎症以及心血管和脑血管不良事件的相互作用

C反应蛋白是一种常见的炎症标志物，组织损伤后数小时内释放到血液中(图2)。

图2他汀类药物在抑制急性炎症中的作用示意图

CRP存在于动脉粥样硬化病变中。有证据表明，其会导致动脉粥样斑块不稳定。CRP主要在肝脏产生，其他细胞(如血管内皮细胞)也能少量产生。C反应蛋白可高度预测急性心肌梗死，CRP是动脉粥样硬化、心血管事件和心肌梗死的独立危险因素。急性心肌梗死好发于清晨，而CRP分泌高峰也处于清晨。

一项针对非体外循环冠状动脉手术的例患者的回顾性研究表明，他汀类药物的抗炎作用降低急性心肌梗死患者的CRP水平，术后CRP水平升高与长期心血管和脑血管严重不良事件(MACCE)有关，术后他汀类药物治疗可减轻这种反应。重要的是，围术期CRP升高与术后MACCE有关。

他汀类药物能迅速降低CRP水平。与对照组相比，急性冠脉综合征患者每天口服40mg阿托伐他汀，其出院时和1个月后CRP水平显著下降(P0.)。CRP和胆固醇水平也提示他汀类药物快速、独立的早期抗炎作用。

现有研究未提示局部麻醉较全身麻醉可减少术后认知障碍。同样，局部麻醉减少围术期心血管不良事件的研究也没有结论。围术期阿司匹林和β-受体阻滞剂未能证明心血管不良事件的减少。因此，似乎主要由急性炎症反应影响围术期不良事件。尽管急性期反应是一种重要的生理反应，但产生的血栓、促炎急性期反应的失衡可能是上述心血管不良事件的原因。

他汀类药物的不良反应

他汀类药物用于心脏外科手术的早期报道，主要集中在与心脏手术相关的急性肾损伤(CSA-AKI)。8项RCT的荟萃分析显示，他汀类药物没有降低CSA-AKI，但可能使肾功能恶化。最近一项对非体外循环冠状动脉搭桥术患者的研究表明，CSA-AKI没有增加。24项RCT的荟萃分析显示，他汀类药物对AKI风险或治疗后严重的肾脏不良事件没有影响。他汀类药物的其他不良反应与长期服用有关，主要包括血糖、认知、出血性卒中以及肝肾功能损伤。

尽管脑含有25%胆固醇，但他汀类药物不会消耗脑细胞内的胆固醇。他汀类药物主要在肝脏发挥作用。一项纳入例接受心肺转流术患者的前瞻性观察试验显示，使用他汀类药物可使谵妄发生率降低，60岁以上患者更明显。一项前瞻性观察性研究表明，非体外循环冠状动脉搭桥手术中，他汀类药物组患者的记忆损害明显减少，CRP水平降低。

大规模荟萃分析的证据表明，使用阿托伐他汀后痴呆、阿尔茨海默病和轻度认知障碍的风险降低15%、28%和26%，这可能与他汀类药物的抗炎作用相关。对于肝功能正常的患者，他汀类药物使用可能会出现丙氨酸转氨酶轻度升高，但严重的肝损伤非常罕见。

出血性卒中与他汀类药物的使用存在微弱关联，而降低胆固醇水平预防卒中的结果显示，虽然出血性卒中有所增加，但他汀类药物可明显减少缺血性卒中。围术期大多数卒中为缺血性，他汀类药物对缺血性卒中的益处更大。他汀类药物相关的肌肉症状发生在1%~2%的患者。严重的横纹肌溶解症很少见，发生率为1.5/10万，通常在他汀类药物治疗开始后9d~60d发生。总之，他汀类药物具有良好安全性和极低的肝硬化风险。

动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分，可对健康人进行预评估筛查。是否需在预评估门诊中使用初级保健健康筛查风险评分来评估手术风险？为减少围术期心血管和脑血管事件，手术心血管风险评分更为合适。然而，改良心脏风险指数(RCRI)或美国国家外科手术质量改善计划心搏骤停(NSQIPMICA)评分可能更合适，但这些评分仅针对住院的心脏疾病患者，并不包含卒中患者。

健康人群动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分的预评估

许多接受心血管外科手术的患者已接受他汀类药物，并在进行预评估时也进行ASCVD筛查。在健康人群中进行初步预防性ASCVD风险评分并发现其他风险因素，如与ASCVD相关的炎性疾病，似乎更适合进行预评估筛查。英国，欧洲和美国使用QRISK、SCORE和PooledCohortStudiesEquations(PCE)量表用于初级保健筛查，这些风险评分可计算出10年后心血管不良事件的风险。最近，QRISK-2评分已更新为QRISK-3，并将更多因素纳入其中，例如系统性红斑狼疮和3期慢性肾脏疾病。NICE建议，QRISK评分超过10%的人群实施初级保健预防措施。SCORE(系统性冠状动脉风险估算)评分可计算未来10年致命心血管事件风险和非致命性CV事件风险。QRISK评分可以用不完整的数据来进行风险估算，体现了快速评估的优势。

围术期他汀类药物治疗

大量临床证据表明，使用他汀类药物可使心血管和脑血管不良事件的发生率显著降低，这与他汀类药物长期降低LDL-胆固醇及其早期抗炎作用机制相关。根据年龄和相关危险因素，ASAⅠ-Ⅱ级患者非心脏、非大血管、非神经系统手术围术期缺血性卒中的发生率为0.1%~2.0%，围术期心脏主要不良事件发生率为0.7%。尽管围术期心脑血管不良事件的发生率似乎很低，但应尽力避免灾难性的卒中或心脏事件。

如何在围术期实施ASCVD风险评估？如何对健康人和患有ASCVD但未使用他汀类药物的人群应进行筛查？对于高龄患者，ASCVD评分是10年风险评分，故不能估算84岁以上高龄人群的风险。对未使用他汀类药物的高龄患者，可仅在围术期使用他汀类药物，而不考虑降低长期风险。ASCVD风险工具简单易用，对下述风险评分者(QRISK%，SCORE5%，PCE7.5%)，建议一线治疗使用中等剂量他汀类药物。在英国，建议使用阿托伐他汀20mg/d。

麻海新知的述评

缺血性心脏病和卒中是围术期患者死亡的最大危险因素。大量临床证据表明，使用他汀类药物可使心血管和脑血管不良事件的发生率显著降低，这与他汀类药物的多效作用，长期降低LDL-胆固醇及其早期抗炎作用机制相关。在英国、欧洲和美国，使用QRISK3评分工具能准确评估初级保健人群中心血管疾病的风险，麻醉科医师也应该了解这些筛查方法。本文作者提出了他汀类药物在围术期使用的案例，基于他汀类药物的早期多效作用，减少早期血管不良事件，使用初级保健QRISK工具来筛查ASCVD风险等进行了阐述。

他汀类药物是目前最有效、临床运用最为广泛的降血脂药物之一。他汀类药物通过降低LDL-C降低患者全因死亡率、主要血管事件和卒中发病率。患有心血管疾病患者使用他汀类药物降低缺血性卒中的相对风险，同时可降低颈动脉内膜中层壁厚度。他汀类药物可降低合并冠状动脉疾病或无明显冠状动脉疾病患者的首次卒中发生率。更为重要的是，他汀类药物即使在胆固醇水平处于平均或低于平均水平时也同样能降低卒中发生率。

他汀类药物在预防血管事件方面至少具有两种作用，长期降低胆固醇水平和对炎性促凝血途径的更快速反应。动脉粥样硬化被认为是炎症性疾病，C反应蛋白可预测心血管事件，他汀类药物可降低C反应蛋白。在急性卒中或短暂性脑缺血发作的血小板反应性试验中，普伐他汀组早在12周前就降低CRP水平。在未罹患冠心病或脑血管疾病史的人群中，他汀类药物的获益最大；他汀类药物的使用降低了颈动脉IMT和疾病的进展速度，早期使用他汀类药物，可更有效预防大的不稳定斑块的发展。

他汀类药物的安全性较高，不良反应与长期服用有关，主要包括血糖、认知、出血性卒中以及肝肾功能损伤。人们尤其

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