综述内皮功能干预能成为高血压的治疗靶

EndothelialDysfunctionandHypertensionRalfP.Brandes.Hypertension.;64:-.

医院丛洪良审校

内皮功能障碍不仅仅包括内皮依赖性血管舒张减弱，还有内皮细胞的炎症活化。体循环血压控制通常在内皮功能障碍（例如高胆固醇血症和吸烟）的情况下即使可以维持，但是最终仍可能导致高血压的发生（图1）。

图1.从内皮功能障碍到高血压的途径

在心衰患者中，尽管外周阻力显著增加，但血压通常是正常的。在这种情况下，心输出量降低和体循环缺氧导致外周血管收缩。后者是由于交感神经激活增加和内皮一氧化氮（NO）功能减弱所致。

相反地，内皮功能恢复正常并不一定影响血压。在醛固酮和醋酸脱氧皮质酮（deoxycorticosteroneacetate，DOCA）/盐诱导血管功能障碍的小鼠，特异性耗竭内皮细胞的盐皮质激素受体能够改善内皮功能，减轻血管炎症反应，但是未能降低小鼠的血压。

血管内皮细胞不仅影响外周阻力，还影响导致高血压发生的其他方面。例如血管僵硬度，一方面是全身衰老的表现且与肺硬化（lungstiffness）相关，另一方面血管僵硬度受到内皮细胞的调节，因此与脉搏波传导速度和脉压相关。内皮细胞还调节血管重构过程和炎症反应；反过来，炎症反应还可引起内皮功能障碍。

有证据表明，内皮细胞炎症活化促进了高血压的发生。在一项有55例高血压患者参与的研究中，9例患者接受肾动脉去神经术治疗后降压效果不佳。降压效果不佳的患者与降压效果良好的患者相比，其血浆可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFLT-1）、细胞间粘附因子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）水平显著降低。这提示炎症激活反应能够预测对肾动脉去神经术的反应。

研究表明高血压的发生还需要炎症细胞的参与。在单侧肾切除的DOCA-盐诱导的高血压小鼠模型中，趋化因子受体CCR2及其配体CCL2、7、8和12上调。CCR2拮抗剂INCB阻止了血管的巨噬细胞聚集，可大约减少50%的高血压发生。同样地，醛固酮对血管的作用也涉及炎症细胞。

由AngII诱导炎症产生的一个重要结局是血管活性氧（ROS）的生成增加。众所周知，AngII可诱导和活化NoxNADPH氧化酶。最近还发现了其他来源的ROS。

有几种机制支持从AngII产生的信号通路诱导Nox产生及氧化应激。细胞色素PB1（Cyp1B1）在肾脏中的重要作用已经被证明。小鼠模型中，敲除这种酶的基因后可阻断AngII引起的12,24-羟基二十碳四烯酸的增加、ROS的形成、Nox活性以及ROS敏感激酶的激活。这一点十分重要，因为肾功能不全相比纯粹的动脉或如骨骼肌中内皮功能不全对于高血压的影响更大。

AngII引起ApoE–/–小鼠肾内血管阻力增加的作用是通过p38促分裂原活化蛋白的依赖于ROS活化作用及随后的MLC20磷酸化。应用Ang-（1-7）可减弱AngII对ApoE–/–小鼠肾脏的作用，降低基础肾脏NADPH氧化酶及p38促分裂原活化蛋白激酶的活性。

考虑到Ang-（1-7）是ACE2的产物，那么推测ACE2增加具有保护血管作用是值得







































北京治疗白癜风到哪家医院好
白癜风治疗最好的药