论著TXHR对有血管舒缩症

　　

Source:R.A.Lobo,etal.Climacteric;22:–.翻译审校：苏会娜杨欣（医院妇产科）

摘要

目的本研究旨在评价TX-HR(含有17β-雌二醇[E2]和黄体酮[P4]的单粒口服胶囊)对心脏代谢指标和心血管结局的影响。方法

比较4种剂量的E2/P4(1mg/mg,0.5mg/mg,0.5mg/50mg,0.25mg/50mg)与安慰剂对照，用于治疗有血管舒缩症状、子宫完整的绝经期女性的III期REPLENISH临床研究(ClinicalTrials.gov,NCT）。总结了基线后6个月、9个月和12个月时血脂、凝血参数和血糖的变化以及心血管事件。

结果名受试者每日服用≥1粒含E2/P4的胶囊;名接受了E2/P4治疗和名接受安慰剂治疗。治疗组间血脂、凝血因子、血糖等指标未见临床显著变化。观察到12个月时，在E2/P4组的总胆固醇、甘油三酯和葡萄糖出现轻微升高(分别为1%~4%、6%~11%和1%)和安慰剂组(分别为3%、7%和2%)中，具有潜在的临床意义。研究期间观察到1例深静脉血栓形成和3例心血管疾病，与普通人群中的预期发生率相似。结论在REPLENISH研究中，与安慰剂相比，有VMS症状的绝经后女性接受E2/P4治疗后对血脂、血糖或凝血参数的影响无临床意义。关键词

心血管疾病；凝血因子；雌二醇；潮热；血脂；绝经期；孕酮

引言

许多绝经后女性在绝经期间会经历令人烦恼的症状，包括血管舒缩症状（vasomotorsymptoms，VMS）和外阴阴道萎缩，已证实这些症状会对这些女性的生活质量、睡眠和工作效率产生负面影响。口服激素疗法（hormonetherapy，HT）可以有效地治疗VMS，降低潮热的频率和严重程度。然而，HT有增加不良事件（adverseevent，AE）的风险，如心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）和静脉血栓栓塞（venousthrombo-embolism，VTE）。CVD包括高血压、冠状动脉性心脏病（coronaryheartdisease，CHD）和卒中，是美国女性的主要死因，约占女性死亡的三分之一。根据美国心脏协会的统计，CVD的发病率在绝经后一般随年龄的增长而迅速上升，以致70%的绝经后女性患CVD。在接近绝经的年轻女性中，HT对冠状动脉疾病和总死亡率有保护作用；然而，对于这些现象，有几种可能的机制，但是我们并未发现血脂和凝血标志物的变化与获益事件或AE有关。众所周知，一些口服HT制剂可引起代谢变化包括降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL），增加高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoprotein-cholesterol，HDL）和甘油三酯。一些口服HT制剂还会引起止血因子失调，从而导致凝血激活和高凝状态。一些孕激素减弱了雌激素对脂质代谢的有益作用，而雄激素性强的孕激素对脂质代谢的影响更大。此外，一些证据表明，与HT中使用的合成孕激素相比，孕酮（P4）可能不会对VTE风险或CVD结局产生不良影响。TX-HR（TherapeuticsMD,BocaRaton,FL,US）是一种含17β-雌二醇（E2）和P4成分的单粒口服软胶囊。年10月，美国食品和药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准了BijuvaTM（TherapeuticsMD）（1mgE2/mgP4剂量的复合药物）可用于治疗子宫完整的绝经后女性的中重度VMS，这是FDA批准的首个E2/P4口服复合制剂。在REPLENISH研究中，我们评估了4种剂量的E2/P4（1mg/mg，0.5mg/mg，0.5mg/50mg，0.25mg/50mg）治疗子宫完整的绝经后女性的中重度VMS的安全性和有效性。E2/P4的两个高剂量（1mg/mg和0.5mg/mg）达到了研究预先设定的4个复合终点，自基线至第4周（所有P值0.05）及第12周（所有P值0.）时，中至重度VMS的发生频率和严重程度比安慰剂有统计学意义的更大改善，并证实了FDA定义的子宫内膜保护作用。本篇分析旨在确定REPLENISH研究中E2/P4对心脏代谢风险指标的影响，并评估CVD结局。材料和方法研究机构和参与者REPLENISH研究（临床试验注册号：ClinicalTrials.gov，NCT）是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估了4种剂量的E2/P4每日给药与安慰剂对中重度VMS的治疗效果。TX-HR是一种含E2/P4成分的单粒口服软胶囊。有关纳入和排除标准的研究细节在先前的研究中已有报道。简而言之，患有中重度潮热的女性（≥7次/天或≥50次/周）入组VMS子研究，并按1:1:1:1:1随机分配至每日口服给药的E2/P4（1mg/mg，0.5mg/mg，0.5mg/50mg，0.25mg/50mg）或安慰剂治疗12个月。不符合VMS子研究资格的女性按1:1:1:1被随机分配到具有相同活性的E2/P4剂量组，作为子宫内膜增生的主要安全终点分析和一般安全性分析的一部分。总的来说，E2/P4与安慰剂的随机比例约为11:1。在每个试验点使用可重现的计算机生成的区组随机化方案在每个研究中心进行随机化；所有的研究人员和参与者对治疗均不知情。研究采用双模拟盲法，因为不同剂量以两种不同的胶囊规格呈现，因此所有女性每天服用2粒胶囊（睡前与食物同服）。研究方案得到了中央或地方机构审查委员会的批准，研究是按照药物临床试验质量管理规范进行。参与研究前均需提供书面知情同意书。入组标准包括因绝经相关VMS寻求治疗的绝经后女性，并且满足以下条件：40~65岁，有完整的子宫，体质指数≤34kg/m2。绝经后女性定义：自发性闭经≥12个月，或自发性闭经≥6个月伴血清促卵泡激素水平40mIU/ml，或双侧输卵管-卵巢切除术后≥6周。在研究期间，参与者在研究期间必须避免使用含有雌激素或孕激素的产品。符合条件的女性还必须总体健康，体格检查正常或无临床意义。排除标准包括血栓栓塞性疾病史；冠状动脉或脑血管病；慢性肝肾疾病；吸收障碍或营养不良；胆囊疾病；恶性肿瘤；子宫/子宫内膜疾病，包括未明确诊断的阴道出血；有糖尿病、甲状腺疾病或其他内分泌疾病病史的女性，以及筛选时饮食控制糖尿病或甲状腺功能减退得到控制的患者除外。如有下列任何一项临床实验室检查异常也应排除研究：空腹甘油三酯≥mg/dl和/或总胆固醇≥mg/dl，凝血因子V的Leiden突变阳性，天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶≥1.5倍正常上限，或空腹血糖mg/dl。允许使用稳定的降胆固醇药物，如他汀类药物。如果参与者服用了至少1粒研究治疗胶囊，则将其纳入安全性研究人群中。REPLENISH研究的主要疗效和安全性终点是在中重度VMS子研究中，患者接受E2/P4与安慰剂治疗时VMS的发生频率和严重程度自基线至第4周和第12周时的变化，以及E2/P4治疗12个月时子宫内膜增生的发生率。其他安全终点是评价TX-HR对心脏代谢指标和CVD结局的影响。安全性评估基线、第12周和第6、9、12个月（或提前终止）时收集空腹（≤8h）血液样本进行血生化和凝血检查，并将其送往中心实验室。血生化检查包括总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯和血糖。凝血因子检测包括测定凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间（theactivatedpartialthromboplastintime，aPTT）、纤维蛋白原、蛋白C（XIV因子）、蛋白S、抗凝血酶III和凝血因子V的Leiden位点状况（仅筛查时）。总结各时间点及自基线变化的临床实验室数据[包括均值和标准差（SD）、中位数、最小值和最大值]，并进行协方差分析。删除缺失数据或无效数据。如果受试者在规定的访视间隔内进行了多次访视（计划或计划外），则在分析时使用首次访视后30天内获得的重复值。潜在的临床重要（potentiallyclinicallyimportant，PCI）变化预先定义为总胆固醇和甘油三酯较基线水平增加≥50mg/dl（≥1.29mmol/l）且高于正常范围，血糖升高≥mg/dl（≥7.0mmol/l）。血脂和血糖水平依据停经年限（6年vs.≥6年）和是否使用降脂药物进行分析。使用SAS?9.2版软件进行分析（SASInstituteInc,Cary,NC,USA）。研究药物末次给药后15天内（非严重AE）和30天内（严重AE）收集研究期间发生的AE，除非认为可能或很可能与研究药物有关。AE的严重程度分为轻度、中度、重度。使用不相关、可能、很可能或明确来描述研究药物与AE的因果关系。按剂量计算发生AE受试者的总数和比例。结果人口学资料及其分布共有名女性随机参与研究；安全性人群入组名，52周时（69.5%）名完成了研究。总体而言，名女性接受了4种E2/P4剂量其中之一治疗（1mg/mg，n=；0.5mg/mg，n=；0.5mg/50mg，n=；0.25mg/50mg，n=），名女性接受了安慰剂治疗。在52周最常见的中断治疗原因是AE（8.9%），撤销知情同意（8.2%），治疗无效（安慰剂7.9%vs.E2/P41.4%），失访（7.5%）。5名服用E2/P4的女性出现了治疗相关AE导致的血脂或凝血因子变化，因此中断了研究。4名女性服用0.25mgE2/50mgP4：1名女性在第86天血脂（LDL、胆固醇和HDL）升高，2名女性aPTT延长，1名女性血纤维蛋白原降低。1名服用1mgE2/mgP4的女性血糖升高，但是其基线血糖水平略高。参与者的平均年龄为54.6岁（40~66岁），平均体质指数为26.7kg/m2（14.0~34.5kg/m2），大部分是白人（65.4%）或非洲裔美国人（32.1%）。在各治疗组中观察到参与者人口学资料和基线特征相当（表1）。参与研究的女性基本健康，平均Framingham的10年CHD风险约为2.5%；14%~19%的女性在基线时使用降脂药物。血脂和血糖指标E2/P4组空腹总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯水平自基线至第12个月的平均变化百分比与安慰剂组无显著差异（表2）。总的来说，总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯水平接近或保持在各自的正常范围内。未使用降脂药物的女性中，E2/P4组与安慰剂组在血脂、血糖变化百分比上无显著差异（表2）。当依据停经年限（6年vs.≥6年）进行分析时，所有测量的血脂指标在基线和第12个月之间均没有观察到显著的平均百分比差异。停经年限≥6年的女性相比6年的女性，胆固醇（–2.3%vs.–1.1%）和LDL的降低幅度略大（–4.5%vs.–3.3%），HDL（1.0%vs.1.3%）和甘油三酯（10.1%vs.12.4%）水平出现小幅升高。12个月时，胆固醇PCI升高（高于正常值且自基线升高≥50mg/dl）的发生率在E2/P4组中为2.8%（33/），安慰剂组中的比例（3.3%，3/91）与之相似。甘油三酯PCI升高（高于正常值且自基线升高≥50mg/dl）的发生率在E2/P4组中为8.9%（/），在安慰剂组中为6.6%（6/91）。12个月时的空腹血糖水平与基线相似，保持在正常范围内，E2/P4和安慰剂组之间的平均百分比变化无显著性差异（表2）。血糖PCI升高（≥7.0mmol/L）的发生率在E2/P4组中为1.0%（12/），在安慰剂组为2.2%（2/91）。凝血因子凝血结果如表3所述。任一E2/P4组和安慰剂组的aPTT、蛋白S和蛋白C自基线至第12个月观察到的平均百分比变化无显著差异。第12个月时，与安慰剂组相比，3个高剂量E2/P2组观察到抗凝血酶活性和PT自基线的显著变化；最低剂量E2/P2组观察到纤维蛋白原自基线的显著变化。然而，12个月时，所有平均值均接近或保持在各自的正常范围内。CVD结局研究期间共发生4例血管AE。研究报告了3例CHD。在0.5mgE2/50mgP4组中，1名女性发生深静脉血栓，且被认为可能与治疗有关；该参与者有深静脉血栓家族史。没有其他治疗相关的CVD事件报道。讨论在REPLENISH研究中，有VMS且子宫完整的绝经后女性接受12个月治疗后，与安慰剂组相比，含有E2/P4的TX-HR对血脂指标、凝血因子或血糖水平无临床显著影响，心血管AE发生率较低。一些口服雌激素对血脂的作用已得到证实，如降低总胆固醇和LDL，升高甘油三酯和HDL。虽然TX-HR观察到相应趋势，但与安慰剂相比没有显著变化。在我们的研究中发现，TX-HR对甘油三酯水平有中性影响，与E2和/或P4在其他研究中的中性作用相似；相比之下，绝经后雌-孕激素干预（PostmenopausalEstrogen/ProgestinInterventions，PEPI）研究中单独使用结合雌激素或连续使用醋酸甲羟孕酮、周期性使用醋酸甲羟孕酮或周期性使用P4的甘油三酯显著升高（11.4~13.7mg/dlvs.安慰剂–3.2mg/dl）。在4年的Kronos早期雌激素预防研究（KronosEarlyEstrogenPreventionStudy，KEEPS）中，女性（既往无CVD事件，低冠状动脉钙化指数）每周使用E2贴剂且周期性使用P4，其甘油三酯水平与安慰剂相似（0.1mg/dlvs.–2.0mg/dl）。尽管与安慰剂相比，口服结合雌激素/周期性P4的女性，甘油三酯水平相比安慰剂显著增加（13.1mg/dlvs.–2.0mg/dl）。在使用雌激素预防动脉粥样硬化研究（EstrogeninthePreventionofAtherosclerosisTrial，EPAT）的纵向数据中，女性每天随机服用1mgE2（未使用降脂药物），甘油三酯水平也保持与安慰剂相似。在另一项研究中，使用口服P4治疗绝经后女性的VMS，甘油三酯水平自基线至3个月无显著变化。总之，这些数据表明，与安慰剂组相比，TX-HR和经皮E2+口服P4均不能升高绝经后女性的甘油三酯水平，正如REPLENISH研究中观察到的那样。然而，我们研究中发现TX-HR对HDL水平的中性影响与在PEPI和EPAT研究中观察到的结果相反。在这两项试验中，与安慰剂相比，每一种活性药物治疗都显著提高了HDL的平均值。HDL的变化可以用基线水平的差异来解释，而基线水平的差异会影响变化的程度。在EPAT研究中，E2组的HDL平均水平为54mg/dl，而在REPLENISH研究中接受TX-HR（E2/P4）的女性中，HDL的平均水平更高（62.5mg/dl）。与EPAT研究（每日口服1mg的E2，但没有使用孕激素）相比，也有可能，每日持续P4减弱了观察到的部分HDL升高。然而，众所周知，E2具有独立于血脂变化之外的动脉获益，与血脂变化无关。在一项使用E2治疗的芬兰研究中，CVD死亡率和总死亡率均有所下降；而添加孕激素并没有减弱这种作用。我们的数据也显示，与安慰剂相比，某些凝血参数仅有轻微变化；这些变化大部分保持在正常范围内。尽管REPLENISH研究缺乏评估心血管结局或事件（如卒中、VTE和CHD）的统计功效，但这些终点的发生率与绝经期人群的预期一致。例如，与同年龄段美国女性相比，本研究中观察到的CHD事件的发生率（2/）略低于预期年发病率（2~3/0），观察到VTE事件发生率（1/）略低于预期年发病率（1.7/0）。此外，没有卒中事件的报告。自从女性健康倡议（Women’sHealthInitiative）研究结果发表以来，许多女性担心乳腺癌或心血管事件而停用FDA批准的HT。随后，许多女性转向复合药物，即含有生物同质性激素的E2/P4产品，认为它们更安全。因此，未经批准的HT复合制剂在美国的使用量增加了，处方量高达万张/年。不幸的是，大多数HT复合制剂没有经过严格的研究，许多可能由于不是标准激素制剂，不能提供足够的子宫内膜保护作用或适当缓解绝经期VMS。从历史角度来看，含有E2/P4复合制剂的单粒口服胶囊具有挑战性。目前，FDA只批准1mgE2/mgP4剂量用于子宫完整的绝经后女性中重度VMS的治疗。对于优先使用生物同质性激素的女性，这种新配方是一种合适的选择，经过充分研究和FDA批准，有文献证明其在改善子宫完整的绝经后女性VMS的发生频率和严重程度方面具有临床效果及安全性，并能安全保护子宫内膜。此外，REPLENISH研究的数据显示E2/P4显著改善了生活质量和睡眠结局。最后，正如其他治疗领域发现的，由E2/P4组合的单粒口服胶囊使用方便，并可能增加依从性，如在其他治疗领域所见。虽然REPLENISH研究是一项精心设计的随机对照试验，评估了E2/P4的疗效和子宫内膜安全性，但存在一定局限性，没有足够把握度来检测在最近绝经的女性中发生率相对较低的事件，如CVD。此外，结果的普遍化仅限于居住在美国的健康白人和非洲裔美国女性。总之，REPLENISH研究的12个月数据表明，经批准的含生物同质性激素的单粒胶囊制剂E2/P4（Bijuva?，1mgE2/mgP4）在治疗子宫完整的绝经后女性的中重度VMS时，未引起有临床意义的变化，包括心脏代谢疾病风险标志物和心血管事件。您可以点击上方聚焦更年期或长按识别下方

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