这种心脑血管药在国外被撤市，在国内却成畅

　　自上市以来，马来酸桂哌齐特广泛用于心脑血管病治疗领域，近年年销售额一度高达10亿元。该药先由四环医药独占生产，后有齐鲁制药、福建金山生物等争相仿制。

然而，这样一款国内畅销的药品，却因为不良反应问题于上世纪末在西班牙、法国和意大利等多个国家遭到撤市，且未在美国上市。《华尔街日报》此前的报道称，在美国等地未能进入市场的西方药物在中国获得新生，并直接质疑中国是否成了劣质药的倾卸场。

因血液不良反应问题，上世纪末在多国遭撤市

马来酸桂哌齐特，以注射液剂型为主，是一款治疗心脑血管病和外周血管病的钙离子通道阻滞剂，其作用是使血管松弛和扩张，缓解血管痉挛等。多项资料显示，桂哌齐特为法国巴黎狄朗药厂的原研药，最早于年以口服片剂和注射剂上市，用于治疗心衰、心律不齐、脑血管病以及糖尿病的血管病变等。年此药在西班牙撤市，原因是会造成粒细胞减少的不良反应，与此同时，其他该药上市国家也在药品说明书中增加了警告信息。随后几年里，桂哌齐特又相继在法国、意大利等国撤市，原因为临床使用中缺乏足够有效性证明，同时有造成粒细胞减少的风险。联合国经济与社会事务部关于药品的相关文件中，还提到了该药被埃及官方拒绝上市申请，原因也是考虑到在其他国家报告出的血液不良反应问题。这款药品也曾在日本上市过，并用于治疗痴呆症，但使用一段时间后，在年后也没有再被重新注册，原因是日本药品监管部门经过审评，将该药与其他痴呆药物对比后发现并没有明显的治疗优势。同时，桂哌齐特未在美国上市，在美国食品和药品管理局（FDA）官方网站，以桂哌齐特关键词进行检索，也未能得到关于该药的任何信息。在中国，由四环医药控股集团有限公司（.HK，以下简称“四环医药”）生产的2ml:80mg规格马来酸桂哌齐特注射剂（商品名：克林澳）于年在国内上市，在临床上广泛使用。年，10ml:mg规格的马来酸桂哌齐特注射剂（商品名：安捷利）也跟着上市了。

资料显示，年该药成为国内最畅销的药品之一，年销售额超过10亿元，这也使四环医药成为心脑血管病领域最大的生产商。年，该药再次成为国内销售排名前十的药品。四环医药年年报显示，“据艾美仕市场研究公司数据，医院采购额计，四环医药在心脑血管处方药市场份额达11.9%，稳居首位。克林澳、安捷利（马来酸桂哌齐特注射液的不同剂量产品）销售额分别为4.7亿元、1.3亿元。”

国家食药监总局要求做上市后临床研究，未完成则停止销售

据了解，桂哌齐特在上市之初为四环医药的独家产品，年该药的新药保护期终止后的一段时间里，一直没有同类仿制药能够获批上市。有业界观点推测，这可能是出于对安全问题的考虑，审批会更加严苛。有报道显示，一份来自年7月国家食药监总局药品审评中心的电子刊物中，药审中心曾就马来酸桂哌齐特及其注射液的安全性问题召开过专家咨询会，对马来酸桂哌齐特的安全性问题进行了充分讨论，认为马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险（粒细胞缺乏和白细胞减少），分析其原因可能有以下两种：一种是药品本身可能会导致以上安全性问题；另一种是所含的杂质可能会导致安全性问题。但究竟是试剂本身的问题还是杂质的问题尚不清楚。报道中提到，药审中心与注册司进行了讨论，形成了审评原则：“该产品原批准的适应症过于宽泛……要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究，同时考虑到桂哌齐特对改善脑血管疾病患者神经缺损症状有一定作用，是可供选择的改善脑血循环药物之一，在脑血管病当前没有疗效肯定的治疗药物的情况下，建议将临床试验的适应症限定在脑血管领域。”不过目前，在马来酸桂哌齐特的说明书中，适应症范围仍包括脑血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病三个方面的适应症，并未被限制在脑血管治疗领域。针对桂哌齐特在国外因不良反应撤市，以及这份电子刊物中相关内容的细节性问题，4月24日，健康时报记者向国家食药监总局新闻宣传司发去采访函件，并多次询问采访进展。值得注意的是，年，国家食药监总局才陆续批准齐鲁制药和福建金山生物的仿制药上市。据官方数据，截至目前国内共有四环制药、齐鲁制药、福建金山生物、辽宁海思科、湖南一格制药五家药企生产马来酸桂哌齐特注射液。而在年6月，国家食药监总局发出通知，要求生产企业开展马来酸桂哌齐特注射液上市后临床研究，并定了严格的时间期限，要求在年6月30日前完成，提出补充申请上报总局。逾期未完成临床研究的，一律停止该药品的生产销售。所谓上市后临床研究，通常是对药品安全性和有效性的进一步观察，其目的是改进对药物获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。记者从国家药品审评中心临床试验数据库查询发现，目前这几家药企的上市后临床试验均已立项，但试验状态显示“尚未招募”患者，离截止时间仅剩下一年。临床试验数据库显示，辽宁海思科的马来酸桂哌齐特注射液四期临床试验是医院牵头，主要研究者、湘雅二院神经内科主任医师胡治平表示：“前期合同已签，并已进入患者招募阶段。照正常进度，临床观察很有可能在期限前完成。”同时他表示，桂哌齐特主要用于脑梗塞、脑梗死等缺血性脑血管病，这方面疗效肯定的药不是特别多，但替代药物也有不少。医院副院长、神经病学中心主任王拥军告诉健康时报记者：“医院一直没有使用桂哌齐特这种药，原因是这个药在神经科没有太多研究，医院一般不进没有循证医学证据的药，它也不是脑血管治疗领域的一线药物。”对于该药在国外的不良反应问题，他表示“不熟悉”。

学界对其安全性不断，专家提醒严密监测血液不良反应

记者留意到，在近十年里，国内学术界对于该药安全性问题的一直未曾断过。“桂哌齐特可导致血液系统不良反应，部分国家已拒绝其注册或已被撤市，国外相关研究基本停留于20世纪。我国自年起将桂哌齐特用于脑血管病的治疗，尽管说明书中注明该药可引起血液系统不良反应，但未引起足够重视。”年8月，医院易湛苗等人在《药物不良反应杂志》上发表了一篇桂哌齐特相关的文章。这篇文章收集了桂哌齐特致血液系统不良反应研究和北京市药品不良反应监测网络报告，发现16例患者中有10例发生白细胞减少，4例发生粒细胞缺乏，1例发生血小板减少，1例同时发生白细胞和血小板减少。该文章研究认为，临床应用桂哌齐特时应严密监测血液系统不良反应。同时，世界卫生组织也建议：在核准该药上市的地区，均应对其不良反应给患者造成的后果进行赔偿。在国外，桂哌齐特撤市的主要原因是有致粒细胞、白细胞缺乏的报道，但国内这方面数据比较缺乏。据美国临床试验研究网站（ClinicalTrials.gov）显示，医院年10月发起了一项关于马来酸桂哌齐特注射液在中国患者中上市后安全性评价的真实世界研究。研究涵盖了全国61家医院，计划招募患者名。健康时报记者采访该项目的主要负责人、医院翟所迪教授了解到，该研究目前已收集到人的数据，但研究还在进行中。

同时他表示：“相比较国内该药使用而言，国外使用该药时剂量较大，给药途径、制剂标准也不一样，因此桂哌齐特在中国的安全性情况如何，还需要有我们国内自己的数据。世界上没有一个绝对安全的药，最主要是看该药给患者的益处是否大于风险。”根据《华尔街日报》报道，四环医药曾表示，其生产的马来酸桂哌齐特相比过去欧洲市场的产品，纯度更高，安全性和有效性也得到了中国官方和患者认可。然而，年3月，在最新发表在《药物流行病学杂志》上的一项较大规模研究中，桂哌齐特在国内使用的风险问题再一次被提及。该研究分析了年1月~年6月国家食药监总局药品不良反应监测中心收到的桂哌齐特作为第一怀疑药品的不良反应报告例。发现在例血液系统不良反应中，有例白细胞减少或粒细胞减少，占1.77%，其中严重的有39例。若考虑自发呈报系统漏报的影响，实际发生的应该更多。该研究还发现，桂哌齐特本身不会导致血液学毒性，但其氮氧化合物杂质能够引起动物的白细胞减少，甚至影响到粒细胞的形成和分化，以致产生血液毒性。这项医院临床药学中心，作为年全军后勤科研重点项目和国家食品药品监督管理总局药品评价中心委托专项研究。该研究认为，桂哌齐特相关不良反应表现严重程度多属轻微，绝大部分预后良好，但白细胞减少和中性粒细胞减少仍然是其特征不良反应，仍需重视，且严重过敏反应不容忽视。多位专家学者提示，在用桂哌齐特治疗期间应定期进行血液学检查，如发现异常应立即停药，并采取相应治疗措施，同时老年人应适当减量。与此同时，翟所迪教授认为，不良反应发生率的多少，要看样本量有多少，因此，需要做大规模的、连续性的临床观察。

本文转载自健康时报客户端

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