丹红注射液治疗心脑血管病的药理作用研究进

作者：任攀，周明学，刘卫红，刘红旭

摘要：丹红注射液是在中医脑心同治理论指导下，采用活血化瘀中药丹参、红花为主要原料的一种制剂。目前，丹红注射液广泛应用于冠心病心绞痛、脑梗死、慢性肺源性心脏病、血管性痴呆等疾病的治疗，药理研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、促血管新生等多方面作用，可通过多途径、多靶点对疾病进行干预。本文就丹红注射液在治疗心脑血管疾病方面的的药理作用最新研究进展作一综述。

关键词：丹红注射液；化学成分；药理作用；心脑血管病；综述

通讯作者：刘红旭，北京市东城区美术馆后街23号首都医科医院心血管科。

丹红注射液是在中医脑心同治理论指导下，采用活血化瘀中药丹参、红花为主要原料的一种制剂。近年来随着对丹红注射液的研究日益深入，其药理学作用也不断被发现，主要的药理作用包括抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、神经保护以及促血管新生等。丹红注射液在治疗疾病时充分体现了中医“心脑同治”理论，见心病而兼治脑，见脑病同时兼顾心，符合中医异病同治，整体观念的思想，并广泛应用在心脑血管疾病的治疗。现就近年来其在心脑血管病的药理学研究进展作一综述。

1.丹红注射液的主要成分

丹红注射液主要由活血化瘀中药丹参和红花组成的一种制剂。丹参为唇形科植物,具有活血祛瘀、养血安神、调经止痛、凉血消痈的功效主要有效成分包括脂溶性的丹参酮类和水溶性的酚酸类化合物。丹参酮类主要包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、次甲基丹参醌、紫丹参甲素、紫丹参乙素、丹参新酮、一氢丹参酮Ⅰ、丹参醇A、丹参醇B、丹参醇C等。酚酸类主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、紫草酸、咖啡酸、丹参素等[1]。红花的主要有效成分包括黄铜类化合物，如红花黄色素、羟基红花黄色素A、红花红色素、芦丁等[2]。用于治疗心脑血管病药理作用的化学成分研究最活跃的主要是丹参酮ⅡA和红花黄色素。

2.药理作用

2.1抗炎

慢性炎症和氧化应激在动脉粥样硬化（As）的发生发展中发挥重要作用。As斑块破裂是急性冠脉综合征（ACS）的重要原因，超敏C反应蛋白(hs-CRP)作为一种重要的炎症细胞是最常用和最敏感的炎症指标。ACS患者血黏度、hs-CRP和纤维蛋白原等生化指标均明显升高[3]。有学者用高脂饲料喂养的载脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠和低密度脂蛋白受体基因敲除（LDLR-/-）小鼠研究丹红注射液对As的影响，对ApoE-/-小鼠给予生理盐水和丹红注射液干预16周，对LDLR-/-小鼠给予生理盐水和丹红注射液干预20周，然后对小鼠主动脉进行取材，测定小鼠的肿瘤坏死因子-α（TNF-α和hs-CRP等指标，结果显示，丹红注射液能够降低ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠主动脉根部TNF-α的表达，hs-CRP的水平也降低，说明抗炎是丹红注射液抑制As病变发展的一个重要机制[4]。高秀梅等人通过高通量筛选（HTS）与网络药理分析相结合来探究丹红注射液抗炎的主要成分及机制，结果表明丹红注射液通过抑制结肠粘膜核因子-κB（NF-κB）信号通路来抑制炎症反应。这与丹红注射液中存在的NF-κB抑制因子有关[5]。在脂多糖(LPS)刺激的小鼠急性炎症模型中，丹红注射液通过抑制TNF-а、一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达发挥多靶点抗炎作用[6]。刘红霞等检测了应用丹红注射液治疗前后患者hs-CRP的表达水平，发现治疗后其表达水平显著下降，提示丹红注射液可能通过降低血清hs-CRP的表达来抑制炎症反应[7]。另有研究表明，丹红注射液能有效降低血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）浓度，减轻冠脉内膜炎症，通过减轻氧化应激对血管内皮的损伤，改善PCI术后血管内皮功能[8]。

2.2抗氧化、保护心肌细胞

丹红注射液可能通过提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，缓解钙离子过载及活性氧的产生[9]，清除自由基引起的脂质过氧化反应，减轻自由基对心肌细胞的损伤，发挥心肌细胞保护的作用[10]。乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）是评价心肌缺血损伤程度较客观的指标，也是判断细胞从可逆到不可逆的损伤的一个重要指标。丹红注射液能够抑制CK、LDH从受损心肌细胞中溢出，减轻心肌缺血时对心肌细胞的损害，发挥对心肌细胞的保护作用[11]。慢性肺源性心脏病时，肺动脉高压和右心室肥大，血细胞比容、血液黏滞性及血流阻力增高，PaO2降低、PaCO2升高。丹红注射液能通过调节p38和NF-κB信号通路来发挥抗心肌肥厚的作用[12]。

2.3抗凝血

丹红注射液能够抑制血小板的聚集、活化。病理状态下，血小板被激活，促使凝血反应发生和发展。血小板表面P-选择素（CD62p）和溶酶体颗粒糖蛋白（CD63）被认为是血小板活化程度的特异性指标。曲娟等对短暂性脑缺血发作患者例进行治疗，分为治疗组和对照组。对照组给予阿司匹林肠溶片mg口服。治疗组在常规治疗基础上给予丹红注射液，两组疗程均为7d，结果治疗组CD62p、CD63水平下降，说明丹红注射液能够通过抑制血小板的活化，减少血栓的形成和发展[13]。D-二聚体是主要反映体内凝血和纤溶状态的指标，纤维蛋白原在体内凝血系统激活中具有重要的作用。耿银东等探究丹红注射液对慢性心力衰竭患者D-二聚体和纤维蛋白原水平的影响，给予丹红注射液治疗后，患者D-二聚体和纤维蛋白原浓度较治疗前有所下降，提示丹红注射液能显著改善心功能不全患者的高凝状态[14]。

2.4降血脂

高脂血症与As的关系十分密切，血清中胆固醇水平与As的发生呈正相关。乙酰基辅酶A羟化酶(ACC1)和脂肪酸合成酶（FAS）是脂肪合成的关键酶。过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR-α）能通过阻断FAS减少脂肪酸的从头合成，PPAR-α的活化可调节肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的转录,进而促进脂肪酸氧化,有效调节脂质代谢平衡。在实验中用大鼠模型研究丹红注射液对高脂血症的预防和治疗效果发现，丹红注射液能够明显降低甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白及As指数。FAS的表达明显减少，而CPT1和PPAR-α的表达明显上升，说明丹红注射液具有明显的降血脂作用[15]。丹红注射液能够通过改善血液流变学参数，调节血脂，减少As的形成[16]。贾秋颖研究丹红注射液对老年患者血脂的调节作用，选择符合高脂血症中西医诊断标准的48例老年患者，随机分成两组，两组均采用常规降脂治疗，治疗组加丹红注射液治疗4周。结果治疗组患者的高密度脂蛋白水平上升而低密度脂蛋白水平下降，血脂改善明显优于对照组。因此，丹红注射液具有降血脂的作用[17]。

2.5神经系统保护

生长分化因子-15（GDF-15）是一种应激反应蛋白，具有广泛的生物学活性，在神经系统中具有保护作用，能够减轻缺血导致的神经细胞的损伤。有研究表明，丹红注射液在进入脑缺血再灌注大鼠体内后，可以通过上调GDF-15的表达来发挥神经系统保护作用[18]。核因子相关因子2（Nrf2）可以减轻氧化应激导致的组织损伤，SOD可消除氧自由基对身体的损害，谷胱甘肽（GFH）对血管和神经具有保护作用。丹红注射液能够增加体内SOD及GFH水平，降低体内丙二醇（MDA）的水平，上调缺血脑组织中Nrf2及下游分子HO-1,NQO1的表达，这表明丹红注射液可以通过激活Nrf2/ARE信号通路防止缺血再灌注引起的脑损伤，对神经系统起保护作用[19]。B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）具有抑制细胞凋亡的作用而Bcl-2相关X蛋白（Bax）具有促进细胞凋亡的作用。在动物实验中，丹红注射液能够通过提高Bcl-2蛋白的表达，降低Bax的表达来发挥神经保护的功能[20]。转化生长因子-β1（TGF-β1）在脑缺血再灌注损伤中对大脑和神经细胞具有保护作用，是神经元存存活的标志。脑缺血再灌注损伤后，TGF-β1的表达明显增加，参与脑缺血缺氧的病理过程并能减轻脑损伤[21]。高尔基基质蛋白(GM)是高尔基体上的一个结构蛋白，在脑缺血时，其表达的下降可作为高尔基体破坏的分子标志物[22]。丹红注射液能能提高TGF-β1和GM的表达，并维持神经元高尔基形态和结构的稳定性，改善神经功能评分，减轻脑梗塞和脑水肿，从而发挥神经保护作用[23]。

在脑组织中MMP-9主要由脑血管内皮细胞分泌，与脑缺血和缺血再灌注、颈动脉斑块关系密切；且与梗死体积呈正相关。临床研究中，丹红注射液治疗后血清MMP-9水平及神经功能缺损评分较低，说明丹红注射液可能通过抑制脑梗死后的炎症反应，促进神经细胞功能恢复，保护受伤的脑组织[24]。TNF-a和IL-6是机体炎症和免疫应答的重要介质，其表达的增加会加重急性脑梗死患者的脑组织损伤和发病危险。在临床研究中，丹红注射液能够降低血清IL-6、IL-10的水平，说明丹红注射液能抑制炎性因子的表达,减轻脑梗死患者的炎症反应，从而减轻脑组织的损伤，改善神经功能[25]。

血管性痴呆患者血清β-淀粉样蛋白（β-Ap）、载脂蛋白B(ApoB)升高，β-Ap对神经细胞具有很强的细胞毒性作用，与痴呆的程度具有一定的相关性。金杰等探讨丹红注射液治疗瘀血阻络型血管性痴呆患者的临床疗效，治疗组予以丹红注射液,对照组给予银杏达莫注射液,两组均给予基础治疗,疗程均为28d。结果治疗组血清血清β-Ap、ApoB的含量明显降低，其机制可能是由于丹红注射液能够减轻β-Ap对神经细胞的毒性作用，从而起到改善智能、记忆和认知功能的作用[26]。

2.6促血管新生

现代研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)具有明确的促进血管新生的作用，已用于冠心病病人的血管新生基因治疗研究。VEGF在体内和体外主要作用于血管内皮细胞，具有促进内皮细胞分裂、促进血管生长和侧支循环建立的作用[27]，丹红注射液能够通过减少氧自由基生成，提高细胞清除氧自由基能力，介导黏附反应，促进血管生成及抑制细胞凋谢、改善微循环[28]。动物实验研究表明，丹红注射液能够通过激活CSE-H2S-VEGF轴来促进肢体严重缺血糖尿病小鼠的血管生成[29]。李龙珠等的研究表明丹红注射液能够促进VEGF的分泌，对血管内皮细胞具有趋化反应，诱导血管内皮细胞增殖，参与维持成熟血管的完整性，促进脑血管损伤后血管再生内皮化，进而促使脑血管重塑的作用[30]。

3讨论

丹红注射液，作为脑心同治理论指导下的代表性中药制剂，具有活血和血、通脉舒络的作用。临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗，具有安全有效，副作用小的优点。抗炎、抗血栓、调节血脂、抗氧化是其治疗疾病的重要机制。新近研究表明，心脑血管疾病的发生发展与DNA甲基化为代表的表观遗传学机制密切相关，[31]，DNA甲基化能促进As的发生[32]。但是现在就丹红注射液在表观遗传学方面发挥药理作用，治疗As及心脑血管病的相关报道较少。为此，我们将从药物干预的表观遗传学机制出发，探究丹红注射液对DNA甲基化等表观遗传学机制的影响，进而阐明丹红注射液干预心脑血管疾病的表观遗传学机制，这将为丹红注射液的临床应用提供新的理论依据。

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