最新Cell继发性胶质母细胞瘤突变景

引言

年10月18日，首都医科大学首次以第一作者单位登上顶级期刊《Cell》，在肿瘤领域取得了重大突破。低级别神经胶质瘤（LGG）几乎总是发展为继发性胶质母细胞瘤（sGBM），其治疗选择也极为有限，那么对sGBM的形成机制的深入解析无疑是寻找有效治疗手段的合理途径，这项研究系统地表征了继发性胶质母细胞瘤的突变景观以及METex14在促进胶质瘤进展中的作用，同时指出，全新的MET抑制剂PLB-在治疗胶质瘤方面的有效性和安全性。首都医科大学江涛、香港科技大学王吉光及北京师范大学樊小龙为共同通讯作者完成了该项卓越研究。

研究结果——sGBM的突变景观

通过分析名sGBM患者的基因组和/或转录组学数据发现，TP53、ATRX、CIC、FUBP1、CDKN2A、RB1和PTEN存在突变和/或缺失，MET、EGFR、PDGFRA和CDK4存在扩增（图1）。在具有RNA测序数据的78名患者中，在14％的sGBM病例（95％CI，8.0％-23.5％）中检测到METex14，其中4例患者兼具ZM融合。

图1.sGBM的突变景观

研究结果——低级别胶质瘤、原发性GBM（pGBM）和sGBM的突变差异

EGFR、PTEN、PDGFRA、CDK4、CDKN2A、PIK3CA和RB1的突变在pGBM中更为常见；CIC、FUBP1、TP53、ATRX和IDH1的突变在LGG和sGBM中更为常见；METex14，ZM融合和MET扩增在sGBM中显著富集（图2）。

图2.LGG、pGBM和sGBM的突变差异

研究结果——METex14促进MET信号超活化和胶质瘤进展

MET外显子14编码MET上的近膜（JM）结构域，而JM结构域包含c-Cbl介导的MET降解所需的磷酸化位点Tyr（Y）。因此，由JM结构域Y磷酸化标记的降解信号被METex14消除，导致MET降解减少，MET呈现组成型活化。进而导致LGG向sGBM的进展（图3）。

图3.METex14导致LGG向sGBM的进展

研究结果——PLB-为具有血脑屏障通透性的高选择性MET抑制剂

研究人员提出了一种高选择性ATP竞争性小分子MET抑制剂PLB-。为了阐明PLB-与其靶标复合物的相互作用，研究人员使用MET的酪氨酸激酶结构域作为起始模型进行了分子动力学模拟。结果显示，PLB-与酪氨酸激酶超家族的常规ATP结合口袋结合，PLB-占据了ATP结合口袋的大部分区域。PLB-的环丙基部分被捕获到由Ile、Tyr、Met和Asp组成的疏水沟中（图4）。

图4.PLB-与其靶标复合物的相互作用

研究结果——PLB-抑制由MET驱动的肿瘤进展

在病理模型（E2-E2ZM）中，当皮下肿瘤达到mm3的体积时，开始使用PLB-和克唑替尼。结果显示，与克唑替尼和载体对照相比，PLB-的处理能够导致肿瘤体积的显著减少（图5）。

图5.不同处理组的肿瘤体积对比

此外，PLB-和克唑替尼均能抑制MET的磷酸化，并增加Cdk2pTyr15的磷酸化，表明病理模型中MET信号的传导受到抑制（图6）。

图6.PLB-对MET、Cdk2的磷酸化影响

总结

这项研究通过对sGBM突变景观的深入分析，发现sGBM中TP53突变、体细胞超突变、MET外显子14跳跃（METex14）、PTPRZ1-MET（ZM）融合和MET扩增存在显著富集。值得注意的是，METex14经常与ZM融合共同发生，并且在14％的病例中存在，这些患者的预后也明显更差。进一步研究表明，METex14通过提高MET的活性来促进胶质瘤进展，基于此，研究人员引入MET激酶抑制剂PLB-，并证明具有血脑屏障通透性的PLB-在临床前模型中显示出选择性抑制MET异常的肿瘤细胞的显著效力。

可见，在这项翔实的研究中，不仅阐明了sGBM的突变景观，更抓住了突变景观中的关键因子--METex14，那么基于这个发现，继续解释METex14导致胶质瘤进展的分子机制--METex14导致了MET的过度活化，进而寻找特异性的MET抑制剂以寻求治疗手段。这一清晰明了的科研思路不仅促进了胶质瘤领域研究的进步，也为科研人员树立了典范。

参考文献

HuiminHu,XiaolongFan,JiguangWang,TaoJiangetal.MutationalLandscapeofSecondaryGlioblastomaGuidesMET-TargetedTrialinBrainTumor.Cell.,,1-14.（原文链接：







































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